这期播客信息量极大。No Priors 请来了 Mark Zuckerberg、Priscilla Chan 和 Biohub 科学负责人 Alex Rives，聊 Biohub 怎么用前沿 AI 做生物学的世界模型。
起源故事：十年前他们跟诺贝尔奖得主说想「在本世纪末治愈所有疾病」，科学家笑了。现在投了 5 亿美元做 virtual biology initiative，Mark 说那个时间表现在看起来「太保守了」。
ESM Fold 发布：用十亿级蛋白质序列训练语言模型，折叠了 11 亿个蛋白质并预测结构，还能设计新蛋白质——包括纳摩尔级结合力的单链抗体。不是专门的抗体模型，而是一个通用蛋白质世界模型，抗体设计是涌现出来的能力。
为什么开源不做商业化：数据瓶颈（需要发明新科学方法来生产数据）需要 10-15 年周期，不适合 VC 模式。非营利结构还能吸引更多人才，让整个生物技术生态协作。
层级化策略：蛋白质（基本解决）→ 细胞（下一个大挑战：virtual cell）→ 系统层面（免疫系统、炎症）。每一层需要不同的数据和建模方法，但必须层级化构建。
Priscilla 的愿景：把每个人当作独立的个体来治疗——从基因到蛋白质到疾病的机制链全搞清楚，然后设计个性化干预方案。
【起源：被诺贝尔奖得主嘲笑的雄心】
Priscilla 回忆：我们跟科学家开了一系列好笑的会议。著名的诺贝尔奖得主直接嘲笑我们。
主持人：你们的开场白就是「我们要治愈所有疾病」？
Mark：澄清一下，我们不认为我们会是治愈疾病的人。我们的目标一直是建造工具，加速整个科学领域，让科学界集体来治愈所有疾病。当时人们觉得本世纪末能做到太夸张了。现在我觉得那个时间表太保守了。
Priscilla：我们不断追问「为什么你觉得不可能？」最终有人说：「我们在各自为战。发表论文时信息不共享，被长期锁起来。而且我们没有共享工具——一个博士后做了一个好工具，等他毕业走了，工具就消失了。」
Mark：所以我们开始了 Biohub——把工程师和科学家跨大学聚在一起，专注长期工具开发。基本模型奏效了。我们从旧金山扩展到了纽约、芝加哥。现在的主线是 virtual biology initiative——用独特数据集来做生物学的世界模型。
【为什么是 AI + 生物学，而不是纯生物学】
Mark：跟语言模型不同，互联网上没有那么多生物学数据。你需要能看见以前看不见的东西（所以我们做成像），能记录体内发生的事（所以做细胞工程），能测量以前测不到的东西比如炎症（所以芝加哥 Biohub 在做设备）。这些会创造全新的数据集，支撑全新的模型。
Priscilla：我们最初做单细胞测序，只是资助方法学分享。后来做 Human Cell Atlas，现在是最大的单细胞转录组数据库之一。再后来建了 Cell by Gene 注释工具，社区自发贡献数据。有人说我们只是在「集邮」——光攒数据不出知识。然后大语言模型出现了，我们突然意识到：如果我们能用模型理解这些数据呢？把生物学从发现型科学变成工程型科学？
【ESM Fold：蛋白质世界模型】
Alex：我们一周前发布了 ESM Fold。这是一个基于语言模型的蛋白质生物学世界模型，在十亿级蛋白质序列上训练，学会了涌现式的蛋白质生物学表征。
它可以预测原子级分辨率的蛋白质结构，速度极快，在结构预测的各个基准上几乎都达到了 SOTA。我们折叠了 11 亿个蛋白质，预测了它们的结构。
但最让人兴奋的是：这是一个通用蛋白质模型，不是为抗体设计的，不是为某个靶点设计的。但你用它来设计蛋白质和单链抗体时，得到了纳摩尔级的结合剂——达到了治疗活性水平。
这意味着你可以在数字世界里筛选数十万条轨迹，然后只合成 96 个蛋白质在实验室里验证。这把传统需要高通量筛选数百万抗体的工作压缩了几个数量级。
【为什么不做 VC 支持的公司】
主持人：为什么选非营利而不是创业公司？
Mark：我们想把工具交给整个科学界。以开源项目的形式，能更快到达更多科学家手里。而且数据不是你能花钱买的——你需要发明新的科学方法来生产数据。这需要 10-15 年的周期，不太适合 VC 模式。
Priscilla：作为这里最不会赚钱的人（笑），我觉得非营利的定位实际上帮助我们吸引更多人加入。要理解人类生物学的全部、治愈所有疾病，你需要整个学术和生物技术行业一起合作。不能排除任何人才。罕见病的长尾特别长——如果你把工具交给关心某种罕见病的人，他们能做出进展，而这个进展反过来帮助我们理解更多关于人体运作的知识。
【层级化世界模型策略】
Mark：你需要层级化构建。不理解蛋白质相互作用就没法理解细胞。不理解细胞就没法理解免疫系统。你可以高层次抽象模拟一个系统，但如果真想理解它怎么运作，你得在每一层做模拟。
Priscilla：我们独特的地方在于 AI 和湿实验是一个整体。我们战略性地收集跨层级的数据——单细胞转录组加空间信息、半透明斑马鱼的发育过程、细胞间通讯传感器——来帮助模型建立跨层级的连接。
【机制可解释性：打开黑箱】
Alex：传统的机制可解释性是用在大语言模型上的——理解模型的表征空间和计算方式。我们把同样的工具用在蛋白质语言模型上。
模型在十亿级蛋白质序列上训练，涵盖了已知和未知的生物学。它涌现出了对生物学结构和功能的理解。通过机制可解释性，我们可以在已知蛋白质和未知蛋白质之间建立桥梁——因为它们在模型的表征空间里共享底层结构和语法。
【Priscilla 的愿景：把每个人当个体来治】
Priscilla：我对疾病的思考方式不是按疾病分类，而是：我想理解一个人的基因，理解 ta 的疾病风险，理解基因变异→蛋白质→疾病过程的机制链。如果你理解了这条链，你就可以设计一种蛋白质、一种药物，专门针对 ta 来干预。
现在的现实是：你得了一个哪怕稍微不那么标准的病，你去 PubMed 查论文，翻补充材料里的方法，然后想「我跟论文里研究的人像不像？」——我们在猜。我们真的没有机制层面的理解。
【罕见病作为突破口】
Mark：我们有个项目叫 Rare as One。很多公司只关注常见病，因为经济上划算。但如果你能用 AI 更容易地设计分子，再配上自组织的患者群体，经济学就翻转了。
Priscilla：患者群体在自建登记册、生物样本库，甚至自己组织临床试验。有一种基因治疗，患者团体在三到五年内就推进了——而不是几十年。
Mark：而且从科学角度，你经常从罕见或奇怪的边缘案例中学到更多关于系统的知识。
【关于人才：为什么 AI 研究员要来 Biohub】
Mark：这里的 AI 研究员可以去任何主流实验室做语言模型。但那些实验室没有前沿生物学。如果你关心的是这个使命，世界上没有其他地方同时在做前沿 AI 和前沿生物学。
Alex：这很简单。我们的使命是治愈、预防疾病。我们正处于这个目标看起来可以实现的历史时刻。
【Mark 对 AI 指数曲线的判断】
Mark：指数曲线的本质不是「持续增长」——而是「持续加速」。当你在一条指数曲线上时，情感上的感觉是「不可能继续吧」。但它确实在继续，而且在加速。
这个行业仍然在这条曲线上。这验证了我们做大规模投资的决定。
SA
